妇产科

绝经症状的管理

作者:李磊编译 来源:豆仔微信号 日期:2015-10-22
导读

         尽管雌孕激素联合治疗和单纯雌激素治疗都有复杂的利弊问题,但是绝对风险都很小。鉴于近绝经开始的女性行激素治疗的不良事件发生率更低,且基础值的心血管疾病风险更低,应用风险分层和个体化风险评估是处理激素治疗利弊问题最合适的方法。

        这是Obstetrics & Gynecology十月份的临床专家系列的继续教育。摘录笔记如下。

        Box 1是绝经激素治疗和其他药物的适应证和禁忌症(见后)。

        Box 2是类似潮热的疾病和医源性情况(见后)。

        图1是WHI研究中各个年龄组有关激素治疗的绝对风险(见后)。

        表1是WHI研究中的健康结局。红框是我标记出来有显著意义的弊端(见后)。

        图2是北美绝经协会有关绝经症状管理的流程(见后)。

        根据前瞻性队列研究的资料,血管舒缩症状中位维持时间为10.2年。如果症状开始于绝经过渡期,症状维持的中位时间为11.6年。

        一项RCT发现,临床催眠能够减少74.2%女性的潮热,而17.1%接受结构化注意力控制的女性症状减少(P < 0.001)。

        RCT和荟萃分析发现,目前的非处方药(大豆、黑升麻等植物提取物)对于血管舒缩症状无效。

        雌激素是治疗血管舒缩症状最有效的药物。

        对于保留子宫的女性,如果给予充分的孕激素拮抗,内膜EIN和内膜癌的风险并不高于未治疗的女性。但是序贯应用孕激素(尤其是长周期应用)的内膜癌风险还是高于安慰剂组。

        孕激素治疗血管舒缩症状也是有效的,但不如雌激素。而雌孕激素的联合治疗效果又优于雌激素单药。

        和雌孕激素相比,巴多西酚(bazodoxifene)并不增加乳腺密度或触痛,乳腺癌风险似乎也没有明显增加。

        应用雌激素皮贴的女性,血清雌二醇水平稳定于40-100 pg/ml比较合理。如果浓度再低,对于血管舒缩症状的管理可能不够充分。

        微粒化黄体酮具有一定催眠效应,因此应该在睡前应用。

        有些绝经女性应用孕激素后会产生烦躁情绪,换用其他孕激素、减量、序贯应用或抗抑郁治疗可能有所帮助。宫内孕激素缓释系统对中枢神经系统的影响较小。

        来自WHI干预后扩展随访的数据显示,年轻女性(50-59)应用HRT的风险显著小于更大年纪的女性。

        表1总结了WHI干预期间以及随访13年的慢性疾病结局。总体上激素治疗相关的绝对风险是很低的。在干预期,雌孕激素相关的冠心病风险为1.18,单用雌激素的风险为0.94,均无统计学差异。而两组中和安慰剂组相比,血管舒缩症状、髋骨骨折风险均降低,糖尿病、卒中、静脉血栓栓塞以及胆囊疾病风险均增加。雌孕激素治疗相关的乳腺癌风险,但是单用雌激素的风险边际性下降;65岁以上痴呆发生率在雌孕激素治疗组也增加,而在单纯雌激素组没有增加。

        在停药后,绝大部分风险和收益都消失了,乳腺癌在雌孕激素组持续增加(13年的累积HR 1.28,95% CI 1.11-1.48),而单纯雌激素治疗的风险则出现显著下降(HR 0.79,95% CI 0.65-0.97)。联合激素治疗导致的乳腺癌绝对风险不足1/1000例应用者,这种风险也就高于每日饮酒一杯、低于每日饮酒两杯相关的乳腺癌风险。无论哪种治疗都不影响所有原因的死亡率。

        有关激素治疗对于冠心病的影响,所谓“窗口期理论”尽管证据众多,却还存在争议。

        近绝经开始的女性行激素治疗的不良事件风险较低,因此应用风险分层和个体化风险评估可望改善利弊决策和激素治疗的安全性。有个软件MenoPro(医生和患者都可以用,用于苹果和安卓系统)可以用于决策(和图2类似),下载地址http://www.imedicalapps.com/2014/04/ascvd-risk-estimator-app/。

        在一项为期3年的研究中,保留子宫的女性应用单纯雌激素药物,尽管没有发现内膜癌病例,但是单纯增生、复合增生和不典型增生的比例分别为27.7%、22.7%和11.8%,而安慰剂组这三者的比例均小于1%。但是对于某些人群(担心孕激素对乳腺癌的影响,又拒绝雌激素/巴多西酚治疗)可以短期内应用,并恰当地监测内膜。对于内膜消融的患者,激素治疗应该包括孕激素在内,因为内膜消融并不能减少内膜癌风险。

        选择性五羟色胺再摄取抑制剂和五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(常用于治疗抑郁)以及抗惊厥药物(常用于治疗神经源性疼痛)越来越多地用于治疗血管舒缩症状,但这种用法是适应证外的。小剂量的帕罗西汀是目前唯一的FDA批准用于治疗血管舒缩症状的非激素类药物。

        对于应用他莫昔芬的女性,不能使用帕罗西汀或氟西汀,因为这两种药是肝酶Cyp2d6的抑制剂,影响他莫昔芬的效果。

        加巴喷丁和普瑞巴林在RCT中均有治疗潮热的效果。而作用于中枢神经系统的药物如bellergal,可乐定和甲基多巴在一些临床研究中对潮热也有某些作用。但是鉴于其不良反应,并没有得到普遍推荐。

        星状神经节阻滞术治疗血管舒缩症状的效果也在评估之中。

        阴道雌激素能够降低绝经女性反复阴道感染的风险和膀胱过度活动的症状,低剂量的雌激素环用于治疗尿失禁和排尿困难,而系统性激素治疗却增加尿失禁的风险。

        奥培米芬(ospemifene)四系统性雌激素拮抗剂-激动剂,能够改善绝经泌尿生殖系综合征。一项为期1年的研究未发现内膜风险问题,但是潮热比例高于安慰剂组(7.2% vs. 2.0%)。

        鉴于激素治疗对乳腺癌复发风险的影响仍属未知,目前在乳腺癌生存者中不应广泛应用激素治疗。这类患者在应用阴道雌激素之前,需要和她的肿瘤医师进行咨询讨论。

        BRCA1/2突变携带者且接受预防性双乳腺切除的女性未来的乳腺癌风险很低,这种情况不应成为决策系统性激素治疗的主要因素。保留乳腺的突变携带者再切除双附件之后,乳腺癌的风险也没有明显增加。

        口服激素治疗增加既往静脉血栓栓塞病史女性复发的风险,但是经皮贴剂似乎没有这种风险。鉴于研究规模较小,引用结论需要慎重。

        对于内异症的绝经女性,有作者建议单纯孕激素治疗。

        总之,激素治疗是绝经血管舒缩症状最有效的治疗方案。对于合适的候选者,保留子宫的女性推荐雌孕激素治疗,切除子宫后可用单纯雌激素治疗。来自WHI等一些列随机对照研究的结果澄清了这些激素治疗的利弊。尽管雌孕激素联合治疗和单纯雌激素治疗都有复杂的利弊问题,但是绝对风险都很小。鉴于近绝经开始的女性行激素治疗的不良事件发生率更低,且基础值的心血管疾病风险更低,应用风险分层和个体化风险评估是处理激素治疗利弊问题最合适的方法。应该根据患者的风险评估和个人偏好决定治疗时程。生殖泌尿系症状是很常见的问题,影响很多绝经女性的生活质量。低剂量的阴道雌激素是最有效的治疗方法。因为商业化的复方激素药物其有效性和安全性尚未得到检验,最好选择FDA批准的激素治疗。低剂量的帕罗西汀是唯一FDA批准用于治疗血管舒缩症状的非激素类药物。妇科医师和其他临床医师对激素治疗和非激素治疗的利弊问题的资料都给予关注,从而帮助绝经女性更好地管理绝经后症状。

Box 1. 绝经激素治疗和相关药物:适应证和禁忌症。

 

系统性雌激素治疗(口服,皮贴和大剂量阴道制剂)

  • 适应证:治疗中重度血管舒缩症状(对于有高危骨质疏松性骨折、不能耐受标准预防性药物的患者可预防骨质疏松)

  • 禁忌证:

绝对禁忌证:无法解释的阴道流血;肝功能异常或肝脏疾病;深静脉血栓或肺栓塞病史;已知的凝血功能异常或血栓倾向(对于某些静脉血栓风险增加的女性经皮贴剂可作为一种选择);未治疗的高血压;乳腺癌、内膜癌或其他雌激素依赖肿瘤的病史;已知对激素治疗过敏,或冠心病、卒中和短暂性脑缺血发作等病史。如果保留子宫需要同时应用孕激素治疗。

相对禁忌证:高甘油三酯血症(超过400 mg/dl,即4.5 mmol/L)或胆囊疾病(避免口服雌激素,而经皮雌激素可以作为一种选择);乳腺癌风险增加(NCIIBIS评估5年乳腺癌风险超过5%,参见http://www.cancer.gov/bcrisktool/)。

 

结合雌激素和巴多西酚(bazedoxifene

  • 适应证:与上述适应证相同,FDA还批准用于担心传统治疗相关的乳腺触痛、乳腺密度或子宫出血的女性

  • 禁忌证:与上述绝对和相对禁忌证相同。

 

低剂量阴道雌激素

  • 适应证:治疗泌尿生殖系的绝经症状,包括阴道干涩和性交痛。

  • 禁忌证(绝对):无法解释的阴道流血;已知或可疑的乳腺癌或内膜癌,或其他激素依赖性肿瘤。对于乳腺癌史的女性,应用时需要与其肿瘤医师咨询;对于应用芳香化酶抑制剂的女性,特别的警示是恰当的。并不推荐同时应用孕激素,如果发生任何形式的阴道流血都需要对内膜进行评估。

 

奥培米芬(Ospemifene

  • 适应证:对于愿意口服治疗的女性,治疗泌尿生殖系的绝经症状,包括阴道干涩和性交痛。

  • 禁忌证(绝对):与低剂量阴道雌激素相同。对于既往或现在静脉或动脉血栓栓塞疾病的女性,严重肝功能疾病或应用雌激素或雌激素激动剂-拮抗剂的女性,不应使用本品。

Box 2. 类似潮热的疾病和医源性情况

焦虑症

自身免疫性疾病

类癌综合征

糖尿病自主神经功能障碍或低血糖性癫痫

感染

胰岛素瘤或胰腺肿瘤

白血病或淋巴瘤

肥大细胞疾病

新发高血压

甲状腺疾病

结核

应用选择性再摄取抑制剂或五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂

        文献引自:Kaunitz AM,Manson JE. Management of Menopausal Symptoms. Obstet Gynecol.2015;126(4):859-76. (本文由北京协和医院妇产科李雷编译)

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