妇产科

日本“妊娠合并特发性血小板减少性紫癜诊疗共识”解读

作者:徐雪 梁梅英 郭天元 来源:中华围产医学杂志 日期:2015-10-20
导读

          特发性血小板减少性紫癜(ITP)是指外周血血小板计数减少的良性血液系统疾患,好发于20~40岁育龄期女性。其机制是机体产生自身血小板抗体,造成血小板破坏,同时伴有血小板生成障碍,导致血小板计数减少,故又命名为免疫性血小板减少症。既往指南没有明确推荐糖皮质激素的使用时间。日本的临床研究发现,使用糖皮质激素治疗后,多数新生儿血小板计数可在生后1~2周时升高,故推荐糖皮质激素使用至生后2周,再逐渐减量。

        特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是指外周血血小板计数减少的良性血液系统疾患,好发于20~40岁育龄期女性。其机制是机体产生自身血小板抗体,造成血小板破坏,同时伴有血小板生成障碍,导致血小板计数减少,故又命名为免疫性血小板减少症。

        1996年,英国血液学会母胎血液学组首次针对妊娠合并ITP制订诊治指南[1]。2003年英国血液学会和2011年美国血液学会制订的关于ITP的诊治指南,以及2010年由北美洲、欧洲和澳大利亚的22名专家共同发表的国际共识(简称国际共识)中,均有部分内容涉及妊娠合并ITP的诊疗建议[2-4]。但妊娠合并ITP患病率较低,缺乏充足的随机对照临床研究,各指南的诊治建议主要基于临床经验以及专家共识。2014年日本血液学会、产科学会、儿科学会及麻醉学会针对妊娠合并ITP临床中关注的具体问题制订了诊疗共识[5]。现介绍该诊疗共识的主要观点,并结合文献及临床诊治经验进行解读。

        该诊疗共识中出现的证据等级由推荐强度和证据性质2部分组成。推荐强度分为2级:1级为强烈推荐,指信赖度高的证据,几乎所有研究中良好结局多于不良结局;2级为一般推荐,指虽然良好结局多于不良结局,但信赖度较低。证据性质分为3类:A类指在多数随机对照试验及临床观察研究中有确定的证据;B类指在随机对照试验中肯定性有限,但在临床观察研究中得到肯定性的证据;C类指在存在明显不足的随机对照试验中得到的证据,或在临床观察研究中得到的一般结论或间接结论。

        一、ITP患者可否妊娠?

        目前尚无明确的关于维持妊娠所需血小板数目的共识,但妊娠前血小板计数<(20~30)×109/L、有出血症状且控制困难、对治疗无效或有严重合并症(糖尿病、高血压、脂代谢异常、肾病、自身免疫系统疾病或既往存在血栓病史)者不建议妊娠(推荐级别2C)。建议对ITP要求妊娠的患者,妊娠前应充分告知以下几点:(1)虽然妊娠期出血风险相对较低,但仍存在发生严重出血(尤其是新生儿颅内出血)的风险。(2)抗心磷脂抗体阳性者,流产及动静脉血栓形成的风险增加,若既往存在流产史或血栓病史,建议使用肝素抗凝治疗。(3)妊娠过程中存在血小板计数进一步降低的可能,必要时需要治疗。(4)妊娠期对血小板减少的治疗可能引起高血压、糖尿病、脂代谢异常等相关并发症。

        【解读】血小板计数>(20~30)×109/L的ITP患者自发出血的风险相对较低,如果患者对治疗有效,妊娠期出血大多可控制,且妊娠期处于生理性高凝状态,因此ITP患者因出血导致无法继续妊娠的可能性较低。虽然尚无临床研究报道ITP患者妊娠及分娩的禁忌证,但如果妊娠前血小板重度减少伴出血倾向、且治疗无效,考虑到多数患者妊娠期血小板计数将进一步降低,在自发出血无法控制的情况下,母儿将处于危险状况,故上述情况不建议妊娠[3-8]。

        二、有妊娠需求的ITP患者是否推荐妊娠前行脾切除?

        ITP患者血小板计数<(20~30)×109/L,且对糖皮质激素或大剂量丙种球蛋白(简称丙球)治疗无效,或糖皮质激素治疗存在严重不良反应时,可考虑在妊娠前行脾切除(推荐级别2C)。对于大剂量丙球治疗有效,但预计妊娠期需要反复使用者,亦可以考虑在妊娠前行脾切除。

        【解读】目前其他指南中并无ITP患者妊娠前行脾切除的指征。既往临床研究显示,ITP患者半数以上在妊娠期会出现血小板计数进一步下降[2,9]。当血小板计数<(20~30)×109/L且伴有出血症状时,需要进行治疗。基于妊娠期治疗安全性与致畸性的考虑,目前药物治疗仅限于糖皮质激素或丙球。故对于妊娠前糖皮质激素、丙球治疗无效或激素不良反应严重者,可考虑于妊娠前行脾切除。此外,若妊娠前血小板计数重度减少,但既往丙球治疗有效者,则妊娠期有反复使用或在妊娠早期即需使用丙球的可能,考虑到输注血制品潜在副作用、治疗敏感性降低及经济费用较高等因素,此类患者可于妊娠前行脾切除。临床上应注意,妊娠前已行脾切除的患者体内仍存在抗血小板抗体,这些抗体可通过胎盘,有研究认为可能增加新生儿血小板减少症的发生风险[9-10]。

        三、妊娠期首次发现血小板减少的鉴别诊断

        妊娠期首次发现血小板减少时,推荐行以下检查(推荐级别2C):(1)外周血全血细胞常规分析及血涂片:可了解血小板凝集情况,有无破碎红细胞,白细胞有无形态及数目异常。(2)肝、肾功能检查。(3)监测血压。(4)尿常规(蛋白、潜血、沉渣)。

        目前尚无确切的检查可明确妊娠首发的血小板减少的病因,故妊娠期ITP的诊断为排除诊断。当鉴别存在困难时,血小板计数<50×109/L者应按ITP处理。

        【解读】妊娠期血小板减少的发生率约为10%,其病因主要为妊娠期血小板减少症(gestational thrombocytopenia,GT),约占70%。GT一般为不明原因的血小板轻度减低,血小板计数常在70×109/L以上,产后1~2个月恢复正常,不发生新生儿血小板减少。其次为妊娠期高血压疾病引起的血小板减少,约占20%。ITP引起的血小板减少不足10%,其他原因还有血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征、抗磷脂综合征、血栓性微血管障碍及弥散性血管内凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation,DIC)等[8]。因此妊娠期首发的血小板减少应进行相关鉴别诊断。鉴别诊断时,首先行外周血涂片,除外先天性巨大血小板减少症、假性血小板减少症、白血病等。若存在破碎红细胞、可疑血栓性微血管障碍和DIC时,应进行凝血功能及肾功能检查。肝功能检查可除外肝脏疾病。同时还需除外可导致血小板减少的感染性疾病[幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori,Hp)、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒感染][4-5]。合并高血压及蛋白尿时应考虑子痫前期或溶血、肝酶升高和血小板减少(hemolysis,elevated liver enzymes,and low platelets,HELLP)综合征。如果不伴白细胞数量及形态异常、淋巴结肿大等症状,则不需要进行骨髓穿刺。目前多数研究发现,ITP患者并非均存在抗血小板抗体升高,美国血液学会指南认为,抗血小板抗体不是必需的检查项目[4]。妊娠期首次出现的血小板减少,应常规进行抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的筛查[2,8]。

        四、建议妊娠期应维持的血小板数目

        妊娠早期及中期,无出血症状时,建议维持血小板计数>30×109/L(推荐级别2C)。

        【解读】妊娠期应维持的血小板数目尚无明确的标准。该诊疗共识认为,无出血症状的ITP患者,妊娠早期及中期维持血小板计数>30×109/L时不需要治疗,与非妊娠期ITP患者的治疗指征一致。此观点与美国血液学会、英国血液学会及国际共识[2-4]均一致。但这部分患者妊娠期需要严密监测。若妊娠早中期需进行有创操作,应通过治疗使血小板计数升高。

        五、妊娠合并ITP的治疗

        妊娠合并ITP的治疗推荐使用糖皮质激素或丙球(推荐级别1C)。治疗方案应结合患者孕周及其他合并症综合考虑。有出血倾向者推荐以下治疗方案:(1)轻微出血倾向:同妊娠前治疗,使用激素者维持妊娠前用量。(2)明显出血倾向:起始剂量为泼尼松10~20 mg/d,起效后逐渐减至维持量5~10 mg。(3)妊娠前首次诊断者出现明显血小板减少及出血倾向:起始剂量为泼尼松0.5~1 mg/(kg·d),血小板计数维持(20~30)×109/L以上且出血倾向改善后2周可逐渐减量。(4)严重出血倾向:期待快速起效时,可考虑大剂量的丙球0.4 g/(kg·d)持续3~5 d,或甲基泼尼松龙1 g/d持续3 d,同时可输注血小板。(5)糖皮质激素和丙球可同时使用。

        【解读】英国血液学会、美国血液学会、国际共识等既往指南主要以血小板计数结合出血倾向为治疗指征[2-4]。与既往指南不同,该诊疗共识主要根据出血倾向的严重程度推荐治疗方案。临床研究显示,妊娠期血小板重度减少的患者并不一定出现明显出血倾向,母儿不良结局也并不单纯与血小板数目正相关[11-12]。因此,治疗指征应更多考虑出血倾向及其严重程度。

        该诊疗共识推荐妊娠期ITP的药物治疗首选口服糖皮质激素,与既往指南一致,但该诊疗共识推荐的剂量更为保守。目前妊娠合并ITP采用糖皮质激素治疗的不良反应已受到关注,当泼尼松剂量>15 mg/d时,增加早产、子痫前期、胎儿生长受限以及先天性出生缺陷的风险[13]。但目前并没有充足的随机对照临床研究明确泼尼松剂量与母体并发症及胎儿远期影响的关系,故该诊疗共识认为应该避免长期大剂量使用糖皮质激素。为降低糖皮质激素治疗带来的相关并发症,以最低治疗剂量使血小板计数维持在相对安全的水平更为适宜,并非一定要以血小板计数恢复正常为目标。

        六、Hp阳性的ITP患者妊娠期除菌治疗的安全性和指征

        ITP患者如果合并Hp阳性,在非妊娠期经除菌治疗后,50%以上的患者血小板计数可上升。但妊娠期除菌治疗应权衡药物对胎儿的影响(推荐级别2C)。

        【解读】研究显示,Hp阳性的非妊娠期ITP患者除菌治疗后,50%以上可出现持续性血小板升高,认为有必要进行除菌治疗[14-15]。但ITP患者在妊娠期联合使用除菌治疗相关药物(氨苄西林、克拉霉素、质子泵抑制剂等)的安全性及有效性尚缺乏对照研究。故该诊疗共识推荐Hp阳性的ITP患者应在妊娠前接受除菌治疗。妊娠期首次发现Hp阳性,考虑到大部分患者糖皮质激素或丙球治疗同样有效,故不推荐妊娠期进行除菌治疗,但应在产后接受除菌治疗。如果妊娠期Hp阳性患者对其他药物治疗无效,继续妊娠风险较高时,可权衡除菌治疗的安全性及有效性,在妊娠8~12周后慎重使用。

       七、妊娠期血小板生成素(thrombopoietin,TPO)受体激动剂的使用

        除必要情况下,不建议妊娠期使用TPO受体激动剂(推荐级别1C)。

        【解读】国际共识提出,TPO受体激动剂有一定毒性,故不推荐妊娠期使用[3]。Gernsheimer等[7]也认为,目前没有妊娠期使用TPO受体激动剂的报道,对胎儿的影响尚不明确,故不推荐使用。该诊疗共识认为,妊娠前使用TPO受体激动剂治疗者,如果有妊娠要求应停止使用,改用糖皮质激素,待血小板稳定后再妊娠。

       八、妊娠期脾切除适应证

        妊娠期脾切除诱发流产的风险较高,不推荐进行(推荐级别1C)。

        【解读】英国血液学会、美国血液学会、国际共识的指南认为,妊娠早期脾切除流产风险较大,妊娠29周以后受增大子宫的影响,脾切除困难,故推荐可在妊娠中期行腹腔镜下脾切除,其指征为糖皮质激素和丙球治疗后血小板计数仍<10×109/L、且存在出血倾向的难治性患者[2-4]。但目前临床上有必要在妊娠期进行脾切除的病例非常少,仅限于个案报道,尚缺乏安全性及有效性的对照研究,其出血及流产的风险无法评估,故该诊疗共识并不推荐。

        九、是否应预防静脉血栓

        ITP本身不是静脉血栓形成的高危因素,若存在血栓形成的其他高危因素可考虑预防治疗。ITP并不增加不孕或习惯性流产的风险(推荐级别2C)。

        【解读】目前尚未检索到ITP增加血栓形成风险的报道。部分ITP患者合并抗磷脂综合征,对于抗心磷脂抗体阳性的ITP患者,如果存在血栓形成的高危因素,应考虑在妊娠期及产后使用低分子肝素抗凝[16]。针对低分子肝素导致血小板进一步降低的顾虑,Gernsheimer等[8]根据临床经验提出,血小板计数>50×109/L时抗凝治疗是安全的。当ITP患者出现严重血小板减少时,应警惕因血栓形成而导致的血小板进一步减少。

       十、ITP患者的分娩时机及分娩方式

        妊娠合并ITP的患者,原则上可等待自然临产,但应结合宫颈成熟度,在足月后考虑计划分娩(推荐级别2C)。

        血小板计数控制正常的情况下,可等待自然临产。如果超过预产期、具有产科引产指征、胎膜早破无宫缩,可考虑人工引产。随着孕周增大,多数患者血小板计数进一步降低,尤其在妊娠晚期可能会显著下降,故在妊娠37周后结合宫颈成熟度可考虑计划分娩。如果患者对标准治疗无效,血小板进行性下降或存在出血倾向时,可遵循以下原则计划分娩:妊娠不足34周者,尽可能保守治疗,延长孕周;妊娠34周后,则考虑终止妊娠。

        根据产科指征选择分娩方式。经阴道分娩者建议血小板计数>50×109/L;椎管内麻醉下剖宫产者建议血小板计数>80×109/L。可在分娩前使用糖皮质激素或大剂量丙球治疗(推荐级别2C)。为达到上述血小板计数安全阈值,预产期前2月时,如果血小板计数<50×109/L,推荐口服泼尼松,起始剂量为10 mg/d,根据血小板上升情况必要时可增加剂量;或计划分娩前输入丙球0.4 g/(kg·d)持续5 d。对丙球或糖皮质激素治疗无效者,分娩前备血小板。

        【解读】关于妊娠合并ITP患者的分娩时机,既往指南并无明确观点。该诊疗共识提出的分娩时机,还应结合血小板数目、药物治疗的有效性、是否伴有产科并发症、胎儿成熟度及宫内情况、以及医院血源供给及综合救治能力等多方面因素综合评估。

        关于妊娠合并ITP患者的分娩方式,美国血液学会提出,既往妊娠期发生胎儿颅内出血、或分娩的新生儿有颅内出血病史者,应考虑剖宫产终止妊娠[4]。但有临床对照研究发现,并没有证据证实血小板减少患者剖宫产较阴道分娩更能避免新生儿颅内出血[3]。已报道的新生儿出血性并发症多发生在生后24~48 h(此时血小板数目最低),并未显示与分娩方式有明确相关性[3,8]。故妊娠合并ITP患者的分娩方式应由产科指征决定,同时应避免采取可能引起胎儿或新生儿出血的操作,如胎儿头皮取血、胎吸、产钳助产等。

        目前尚无分娩时血小板数目的明确阈值。多数临床研究认为,胎儿与母体的血小板数目并无相关性,对母体治疗并不能提高胎儿血小板数目,故提出血小板数目的安全阈值只是为避免分娩期母体出血[2,4,17]。有限的病例研究结果显示,血小板计数>50×109/L以上者经阴道分娩是安全的[2]。故在分娩前可采取治疗措施提高血小板数目。此外,血小板计数<50×109/L者均有阴道分娩及剖宫产分娩的安全性报道[11-13]。故仍应结合患者的具体情况选择分娩方式。

        十一、分娩时麻醉方式的选择

        无出血倾向的ITP患者,血小板计数>80×109/L可行椎管内麻醉。如果血小板计数为(50~80)×109/L,应评估患者行椎管内麻醉或全身麻醉的利弊后决定麻醉方式(推荐级别2C)。

        【解读】椎管内麻醉较全身麻醉对胎儿以及母体的影响小,故ITP患者应尽可能选择椎管内麻醉。但穿刺时或硬膜外导管拔出时出血引起的血肿,可能导致神经性后遗症,故出血倾向是椎管内麻醉的主要禁忌证。目前缺乏椎管内麻醉引起血肿的风险与血小板数目间相关性的研究。Choi和Brull[18]研究显示,14篇文献共324例接受椎管内麻醉的妊娠合并ITP患者,麻醉前血小板计数为(2~26)×109/L,均未出现麻醉并发症。van Veen等[19]报道5例剖宫产时出现硬膜外血肿的患者,除了血小板减少外,均合并其他导致出血倾向的疾病。故认为ITP患者如果未合并其他导致出血倾向(DIC、HELLP综合征等)的疾病,血小板计数>80×109/L时行椎管内麻醉是安全的。如果血小板计数为(50~80)×109/L,且不合并其他导致出血倾向的疾病时,应权衡患者行全身麻醉与椎管内麻醉的风险,综合决定。关于剖宫产术后或阴道分娩后的镇痛,因非甾体类药物可降低血小板聚集功能,故血小板计数显著减少的患者应避免使用此类药物。

       十二、剖宫产时需注意的问题

        注意患者的出血倾向。口服糖皮质激素者应警惕术后感染风险增加(推荐级别2C)。

        【解读】Jung和Inder[20]研究显示,非妊娠期的ITP患者外科手术后出血、败血症、肺炎的发生率增加,转重症监护病房的概率和病死率均增高。但目前并未发现妊娠合并ITP患者术中出血量及出血性并发症发生率增加。因此该诊疗共识认为,应更关注出血倾向及长期使用糖皮质激素导致的感染。术前预防性使用抗生素可减少术后感染概率,推荐切皮前30~60 min时给予氨苄西林或一代头孢菌素类抗生素。关于切口的选择,无相关证据表明选择纵切口比横切口更佳。

       十三、接受治疗的ITP患者产后哺乳的安全性

        糖皮质激素或丙球治疗对哺乳影响较小,产后不需要限制哺乳(推荐级别2C)。

        【解读】该诊疗共识推荐,泼尼松用量<50 mg/d对母乳及新生儿的影响较小[21]。美国儿科学会认为,泼尼松龙与泼尼松可在哺乳期使用。免疫球蛋白是母乳的天然成分之一。Achiron等[22]研究显示,69例接受过丙球治疗[妊娠期0.4 g/(kg·d),连续用药5 d,分娩后6周与12周各用药1 d]的多发性硬化患者,累计哺乳108例新生儿,未发现严重副作用。

        硫唑嘌呤、环孢素等免疫抑制剂可能通过哺乳对子代产生免疫抑制作用,故免疫抑制剂对哺乳的安全性尚不明确。近年来用于治疗难治性ITP的TPO受体激动剂,在母乳中的含量及对子代的影响也不明确,故应避免在哺乳期使用。

       十四、分娩前胎儿血小板数目的预测及测定

        前次分娩的新生儿如果存在血小板减少,与此次分娩的新生儿发生血小板减少有较强相关性(推荐级别2C)。

        不推荐经皮脐血穿刺测定胎儿血小板数目及胎儿头皮血采集测定血小板数目(推荐级别1C)

        【解读】既往指南均认为,母体血小板数目、抗血小板抗体、既往脾切除史均不是新生儿发生ITP的预测因素[2-4]。如果前次分娩的新生儿发生ITP,对此次分娩的新生儿发生ITP有较高的预测价值[23-25]。

        脐血穿刺测定胎儿血小板数目可导致1%~2%的胎儿病死率[26],与ITP患者分娩的新生儿病死率相似,弊大于利。胎儿头皮血采集测定血小板数目可能因血液凝固、羊水混入等因素,导致测定结果不准确。上述2种方法均不推荐使用[2-3]。

        十五、新生儿出血的风险、评估及治疗

        ITP患者分娩的新生儿,应注意以下几点:(1)新生儿血小板计数<50×109/L的发生率约为10%,颅内出血的发生率约为1%。(2)无论新生儿是否存在出血症状,推荐通过分娩时脐血或新生儿外周血测定血小板计数。(3)新生儿出生时血小板计数<150×109/L应重复测定,通常最低值发生于生后2~5 d,但也可在生后更长时间发生。(4)无出血症状、血小板计数<30×109/L的新生儿,应使用大剂量丙球或糖皮质激素治疗。(5)存在出血倾向、血小板计数<30×109/L的新生儿,使用大剂量丙球或糖皮质激素的同时,输入血小板,维持血小板计数>50×109/L(推荐级别2C)。

        推荐丙球为新生儿ITP的一线治疗方案,糖皮质激素为二线治疗方案。丙球使用剂量为每次1 g/kg,根据使用后出血症状以及血小板计数的变化决定是否反复使用。值得注意的是,治疗后即使血小板计数上升,仍有再次下降的可能,应严密观察。糖皮质激素的剂量为泼尼松2 mg/(kg·d),2周后根据血小板计数的变化逐渐减量。

        【解读】妊娠合并ITP时,部分抗血小板抗体可通过胎盘进入胎儿体内,使胎儿血小板被破坏。临床研究显示,ITP患者分娩的新生儿中,血小板计数<50×109/L、20×109/L的发生率分别为10%与5%[27-28]。新生儿最严重的并发症为颅内出血,发生率为1%,常于生后1~3 d内发生[27],但也有报道在胎儿期发生,预后不良,半数左右会引起严重的神经系统后遗症甚至死亡。在新生儿颅内出血的病例报道中,部分患儿无临床症状、血小板计数可>50×109/L[23]。故该诊疗共识推荐,无论胎儿/新生儿有无出血症状,分娩时应常规测定脐血或生后早期监测血小板数目。如果血小板计数<150×109/L,应反复测定直至正常或至少有升高倾向。观察期间新生儿血小板计数<50×109/L时,应进行头颅超声等影像学检查。

        新生儿血小板减少应进行鉴别诊断。早产儿、低出生体重儿也可发生血小板减少。其他可导致新生儿血小板减少疾病包括同种免疫性血小板减少症、Upshaw-Shulman综合征、先天性血小板减少症等。同种免疫性血小板减少症引起颅内出血的发生率较高。此外,ITP经产妇分娩的第2胎,新生儿血小板减少的程度可能进一步加重[29]。

        既往指南均推荐大剂量丙球作为新生儿血小板减少的一线治疗[2-4]。使用1次后多数患儿血小板计数升高。需根据血小板计数的变化考虑是否反复使用。

        既往指南没有明确推荐糖皮质激素的使用时间。日本的临床研究发现,使用糖皮质激素治疗后,多数新生儿血小板计数可在生后1~2周时升高,故推荐糖皮质激素使用至生后2周,再逐渐减量[13,30]。

        总之,ITP病情复杂多样,症状轻重不一。临床上应结合每位患者的具体情况,灵活制订相应的治疗方案。对妊娠合并ITP患者的妊娠期保健和治疗仍有待更多临床资料的积累和研究。

        参考文献(略)

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