妇产科

高龄妇女再生育的内科风险

作者:杨澜帆 来源:中国计划生育和妇产科 日期:2015-11-05
导读

         “单独二孩”政策的颁布,使得许多单独一孩家庭可以生育第二个孩子。不少欲生二胎的夫?妇,年龄已超过30 岁,一旦怀孕就属于高龄孕妇,与适龄孕妇相比,前者不但出现生育能力下降,更易在怀孕过程中并发糖尿病、高血压等内科合并症,抑或本身已有高血压、心脏病的妇女期望再次妊娠,这都给孕妇和胎儿带来一定妊娠风险。

        随着“单独二孩”新政的实施,更多的单独一孩的家庭期望生育第二个孩子。而这些打算生育二胎的女性中大多数年龄已超过30 岁,更不乏因为各种原因前次妊娠孩子发生夭折或者严重疾病需要再次生育的35 ~ 40 岁左右的高龄经产妇。这些高龄经产妇,生育能力和生育相关的机体状况处于下降状态,同时由于受环境污染和心理压力等因素的多重影响,使得妊娠并发症如妊娠期高血压疾病( hypertension disorder complicating pregnancy,HDCP) 、妊娠期糖尿病、妊娠期甲状腺疾病等发病率明显升高,到了40 岁发生并发症的危险性更高,流产、难产的风险大大增加。Timofeev J 等[1]对12个中心共302 517名单胎妊娠的20 岁左右至45 岁左右的孕妇妊娠结局及并发症进行回顾性分析后发现,45 岁左右的孕妇慢性高血压、糖尿病合并妊娠、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压的发病率分别较25 ~ 29 岁的孕妇高2. 7 倍、3. 8 倍、10 倍和1. 89 倍。想要再生育的高龄女性更应重视孕前检查,进行合理的产前评估和孕期保健,为孕育健康的下一代做好准备。

       1 妊娠期高血压疾病

        HDCP 指妊娠妇女出现的血压异常增高。具体包括4 类: 妊娠合并慢性高血压( chronic hypertension,CH) 、妊娠期高血压( gestational hypertension,GH) 、子痫前期( preeclampsia,PE) 、子痫( eclampsia) 和慢性高血压并发子痫前期( preeclampsia eclampsiasuperimposed on chronic hypertension) 。国外孕妇的发病率约为6% ~ 10%,我国孕妇的发病率约5. 6%~ 9. 4%[2 - 3],是高龄孕妇最常见的并发症,研究表明,高龄孕妇HDCP 的发病率是非高龄孕妇的5倍[4 - 5],HDCP 的病因包括: ①炎症免疫过度激活;②血管内皮细胞受损; ③子宫螺旋小动脉重铸不足; ④遗传学说; ⑤营养缺乏; ⑥胰岛素抵抗。HDCP 可显著增加如PE、胎盘早剥、胎儿宫内生长受限、围产期死亡等母体及胎儿的不良结局,也可大大增加弥散性血管内凝血、脑水肿、急性心力衰竭及急性肾衰竭的风险,是孕产妇和胎儿死亡的重要原因。Hjartardottir S[6]对896 名初次妊娠合并高血压疾病的经产妇研究后发现,这些产妇再次怀孕时HDCP 的总发生率为73%,其中,GH、PE /子痫、CH、慢性高血压并发子痫前期的发生率分别为:70. 1%、58. 3%、88%和94%。

         1. 1 妊娠合并慢性高血压

        我国高血压患病一般在35 岁,随着年龄的增长,血管内皮性损伤进行性加重,当血管内皮细胞受损时,血管内皮源性舒张因子分泌减少,收缩因子分泌增加,外周血管痉挛,妊娠后随着负荷的加重,导致子宫胎盘缺血,诱发GH,慢性高血压合并PE 的发生率明显升高。因此,高龄孕妇的基础血压值高于适龄产妇,再次妊娠时更易诱发HDCP。Gilert WM 等[7]对40 岁以上孕妇进行大样本对照研究,发现高龄初产妇GH 发生率是适龄初产妇的5倍,高龄经产妇是适龄经产妇的9 倍。

        1.2 妊娠期高血压

        Brown MA 等[8]对1 515 名曾经有过GH 或PE的孕妇进行随访后发现,其中70% 在下一次的怀孕中再次发生GH 或PE,特别是曾经有过GH 的孕妇再次发生GH 的风险是最高的。

        1. 3 子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期

        Melamed N 等[9]发现年龄> 35 岁,GH、PE 病史是再次妊娠发生PE 的危险因素[10]。高龄经产妇PE 发生率是适龄经产妇的2 倍[7]。

       1. 4 相关高龄孕妇拟再次妊娠的建议

        有GH 病史在妊娠前进行血压水平、靶器官损害情况及正在服用的降压药物和疗效的评估。应有一个良好的生活方式,饮食限盐,体质量指数( body mass index,BMI) 不正常者,应通过饮食控制和增加运动将BMI 控制在正常范围。血压仍不能控制者,可在妊娠前使用拉贝洛尔和( 或) 硝苯地平控制血压。经药物治疗后血压仍≥150 /100 mmHg或有蛋白尿者建议暂缓怀孕。无高血压病史可考虑妊娠,对怀孕20 周后出现高血压拟诊GH 的孕妇应进行: 血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能、血糖、血尿酸及尿蛋白定量检测,注意有无PE 的发生。

       1. 5 妊娠期高血压疾病血压管理建议

        应严密监测血压,血压波动时建议进行24 h 动态血压监测,每次产检需测定尿蛋白。GH 患者血压≥140 /90 mmHg 可结合患者自身情况进行药物或非药物干预。GH 患者血压< 150 /100 mmHg 时可暂不使用药物,当收缩压≥150 mmHg 和( 或) 舒张压≥100 mmHg 或出现靶器官受损时,可考虑药物治疗[11]。禁忌使用血管紧张素转换酶抑制剂( angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI) 和血管紧张素受体拮抗剂( angiotensin receptor blocker,ARB) ,妊娠前使用利尿剂的患者可继续服用,在血容量不足的情况下应慎用,并发PE 时应停用。应严密监测PE 的发生,及时到产科就诊,由产科医师根据指南和评估后决定是否需要终止妊娠[12]。

        2 妊娠合并糖尿病

        妊娠合并糖尿病包括原有糖尿病( diabetes mellitus,DM) 的基础上妊娠,又称糖尿病合并妊娠;另一种为妊娠前糖代谢正常,妊娠期才出现的DM,称为妊娠期糖尿病( gestational diabetes mellitus,GDM) ,后者约占妊娠合并糖尿病的90%。GDM 的发病率随地域、种族、观察人群、调查方法等的不同而不同,全球患病率约为1% ~ 14%,我国的患病率约为1% ~ 5%,呈逐年上升趋势,GDM 的病因包括: ①妊娠期间胰岛功能和胰岛素的敏感性降低,拮抗胰岛素样物质增加; ②妊娠期间胎盘催乳素等升糖激素分泌增加造成胰岛素抵抗状态。妊娠合并糖尿病对孕妇的危害包括自然流产、巨大胎儿或胎儿宫内发育受限、HDCP、羊水过多、早产、感染、糖尿病酮症酸中毒; 对胎儿的影响包括围产儿死亡、胎儿畸形、新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿红细胞增多症等早期新生儿并发症及肥胖症等远期并发症。

        2. 1 糖尿病合并妊娠

        随着人群中肥胖和DM 的不断增多,育龄妇女中2 型DM 患者增加,我国20 ~ 39 岁育龄妇女的DM 患病率约为3. 2%[13]。进入中年前后妇女容易发生肥胖,高龄和肥胖本身是DM 的独立危险因素,因此高龄孕妇发生DM 的概率增加,研究显示,35岁以上孕妇血糖筛查异常率是25 岁以下的24倍[14]。不仅DM 导致的微血管病变、视网膜病变、肾功能损害、心血管病变、神经病变影响妊娠结局,妊娠也可加重DM 病情。

         2. 2 妊娠期糖尿病

        近年来的研究表明,GDM 在有高危因素人群中的发病率明显增高,发病率明显高于无高危因素人群。主要高危因素如下: ① 孕妇年龄: 国内外普遍认为,年龄是GDM 的独立危险因素,而且随着妊娠年龄的增大,GDM 发病率逐渐增高。澳大利亚墨尔本地区25 ~ 35 岁之间的孕妇发生GDM 的危险性是年龄< 25 岁者的2. 9 倍; 而年龄> 35 岁的孕妇发生GDM 的危险性则是< 25 岁者的5. 2 倍[15]。国内研究发现40 岁以上发生GDM 是20 ~ 30 岁孕妇的8. 2 倍[16];② 妊娠次数: 连续两次妊娠的孕妇,二次妊娠比初次妊娠患GDM 的风险明显增加[16],Egeland GM[17]研究发现,随着妊娠次数的增加,GDM 的危险性逐级递增。GDM 者再次妊娠,GDM的复发率高达33% ~ 69%; ③ BMI: 现在家庭都重视高龄产妇,使其营养过剩,加之害怕流产,绝对卧床,孕期体质量明显增加,BMI 升高本身就是DM 的危险因素,也是GDM 的危险因素; ④家族遗传史等。

         2. 3 相关高龄妇女拟再次妊娠的建议

         2. 3. 1 糖尿病合并妊娠

        DM 妇女在DM 未得到满意控制前应采取避孕措施。有高危因素的妇女在准备妊娠前应进行DM 的检查,以便及时诊断和控制血糖,减少对母儿的不良影响。根据指南[18],DM 患者应进行孕前咨询,回顾如下病史: ①DM 的病程; ② 急性并发症,包括感染史、酮症酸中毒和低血糖; ③ 慢性并发症,包括大小血管病变和神经病变; ④ 详细的DM 治疗情况; ⑤ 其他伴随疾病和治疗情况; ⑥ 月经史、生育史、节育史; ⑦ 家庭和工作单位的支持情况。并在受孕前行如下准备:① 对血压、眼底、肾功能以及糖化血红蛋白( HbA1c) 进行检查; ② 停用口服降糖药,改用胰岛素; ③ 严格控制血糖,加强血糖监测,餐前血糖控制在3. 9 ~ 6. 5 mmol /L( 70 ~ 117 mg /dl) ,餐后血糖<8. 5 mmol /L( 153. 0 mg /dl) ,HbA1c < 7. 0% ( 用胰岛素治疗者) ,在避免低血糖的情况下尽量控制在<6. 5%; ④ 严格将血压控制在< 130 /80 mmHg,将控制高血压的ACEI 和ARB 改为甲基多巴或钙拮抗剂; ⑤ 停用他汀类及贝特类调脂药物; ⑥ 加强DM教育; ⑦ 戒烟。并对糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变及心血管疾病进行评估和治疗,病情严重者应避孕[19]。

         2. 3. 2 妊娠期糖尿病有高度DM 风险的妊娠

        妇女应尽早监测血糖,若空腹血糖FPG ≥ 7. 0mmol /L( 126mg /dl) 及( 或) 随机血糖≥11. 1 mmol /L,应在2 周内重复测定。若血糖仍如此,可诊断GDM。所有妇女应在妊娠24 ~ 28 周采取下述两种方法之一测定血糖: ① 一步法: 75 g 口服葡萄糖耐量试验( oral glucose tolerance test,OGTT) ,诊断界值: 空腹、1 h、2 h 血糖值分别为5. 3 mmol /L、10. 0mmol /L、8. 6 mmol /L( 92 mg /dl、180 mg /dl、103 mg /dl) ,任何一项血糖值达到异常界值即可确诊。②二步法: 第一步进行50 g GCT,服糖后1 h 血糖>7. 2 mmol /L( 130 mg /dl) 者,进行75 g OGTT。

        2. 4 妊娠合并糖尿病血糖管理建议

        ① 尽早诊断,确诊后尽早治疗管理; ② 对妊娠妇女进行DM 教育; ③ 合理控制妊娠期间饮食; ④加强自我检测; ⑤ 避免使用口服降糖药,改用胰岛素; ⑥ 血糖控制的目标是空腹、餐前或睡前血糖3. 3~ 5. 3 mmol /L,餐后2 h PG≤6. 7 mmol /L; HbA1c <6. 0%; ⑦ 控制血压< 130 /80 mmHg; ⑧ 每隔3 个月进行一次肾功能、眼底和血脂监测; ⑨ 加强胎儿发育情况的监护; ⑩ 分娩时和产后加强血糖监测研究显示,GDM 孕妇产后5 ~ 16 年,有17% ~ 63%将发展成为2 型DM,但通过产后锻炼、合理饮食可减少将来DM 的发生[15]。

        3 妊娠合并甲状腺疾病

        妊娠合并甲状腺疾病发病率约为1% ~2%[20],主要有妊娠期甲状腺功能减退症和妊娠期甲状腺毒症。妊娠时由于胎盘- 甲状腺轴的调控以及胎盘产生的雌激素和妊娠剧吐或原有Graves病,都可影响甲状腺激素的血池容量,引起高甲状腺素血症,慢性自身免疫性甲状腺炎、甲状腺切除和131 I 治疗都可引起低甲状腺素血症。妊娠期甲状腺疾病的高危因素有: 高龄产妇、家族史、既往妊娠期甲状腺病史、不良孕产史、饮食习惯等。妊娠期甲状腺功能异常不仅增加HDCP、自然流产、早产、围生期死亡、低体重儿、先兆子痫、甲状腺危象等并发症,更对胎儿的生长及神经智力发育有严重影响[21 - 22]。

        3. 1 妊娠期甲状腺功能减退症

        妊娠期甲状腺功能减退症发病率约为2% ~5%,包括妊娠伴甲减( 妊娠前确诊甲减和妊娠期初诊甲减) 和妊娠期甲减( 临床甲减、亚临床甲减和低T4血症) ,发病率约为5. 27%[23 - 24]。妊娠期甲减主要是由孕妇自身免疫性甲状腺炎、甲亢131 I 治疗后和甲状腺切除术后引起。研究表明,多数发生妊娠期甲状腺病的孕妇在妊娠前已有甲状腺疾病史或家族史,因此,再次妊娠时患妊娠期甲状腺疾病的概率上升[25]。年龄可影响甲状腺激素状态和脱碘酶的表达和活性,甲状腺疾病的发病率随着年龄的增加而增加[26]。

        3. 2 妊娠期甲状腺毒症

        妊娠期甲状腺毒症发病率约为0. 1% ~ 0. 2%,包括临床甲亢和亚临床甲亢,病因主要为Graves 病( 包括妊娠前Graves 病和妊娠新发Graves 病) ,占85%,其次为妊娠甲亢综合征( syndrome ofgestational hyperthyroidism,SGH) ,占10%,其余病因如甲状腺高功能腺瘤、葡萄胎等,占5%。随着妊娠年龄的增加,妊娠期甲状腺毒症的发病率增加。

         3. 3 相关高龄妇女拟再次妊娠的建议

         3. 3. 1 妊娠期甲状腺功能减退症

        甲减的高危妇女应做妊娠前筛查,高危人群包括: ① 有甲状腺疾病个人史和家族史者; ② 有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131 I 治疗史者; ③ 既往发现血清促甲状腺激素( thyroid stimulating hormone,TSH) 增高或甲状腺自身抗体阳性者; ④ 有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者。

        3. 3. 2 妊娠期甲状腺毒症

        ① 甲亢未控制者,不建议怀孕; ② 确诊甲亢患者,如在抗甲状腺药物( anti thyroid drugs,ATD) 治疗中,甲状腺功能在正常范围,停用ATD 后或减少ATD 剂量,可以怀孕; ③甲亢放射性131 I 治疗后的6 个月内应避孕; ④ 妊娠期诊断的甲亢,根据患者意愿,若继续妊娠选择ATD 治疗。

        3. 4 妊娠合并甲状腺疾病管理建议

        3. 4. 1 妊娠期甲状腺功能减退症

        ① L - T4 为首选替代治疗药物; ② 妊娠前确诊甲减,调整L -T4,TSH 正常再怀孕,妊娠期间,L - T4 剂量较非妊娠时增加30% ~ 50%; ③ 妊娠期间诊断甲减,即刻治疗,根据妊娠特异性TSH 正常范围,调整L - T4剂量。④ 若调整L - T4 剂量,每2 ~ 4 周测定TSH、总甲状腺素/游离甲状腺素( TT4 /FT4),最好在妊娠8 周内达到正常范围,TSH 达标后,每6 ~ 8 周监测一次。

        3. 4. 2 妊娠期甲状腺毒症

        ① 首选抗甲状腺药物治疗。② 对抗甲状腺药物过敏或疗效不佳不能规律服药者可在妊娠4 ~ 6 个月选择手术治疗。③ 禁忌放射性131 I 治疗。④ 尽小ATD 剂量,尽快控制症状、尽早甲状腺功能正常,保证母亲和胎儿无并发症发生。⑤ 监测指标: 血清FT4在正常值上限,治疗初期每2 周查甲功,以后可每2 ~ 4 周一次。⑥ 临床症状和甲功改善后,ATD 应及时减量。⑦当最小剂量ATD 维持甲功正常数周后,可以停药。

        4 妊娠合并系统性红斑狼疮

        系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus,SLE) 为一慢性、复发性的自身免疫性疾病,常累及多脏器多系统损害并伴多种免疫学指标异常,SLE发病率为75. 4 /10 万,好发于育龄期15 ~ 35 岁女性,男女比例1: 9。近年来,随着胎儿监护技术的提高及风湿免疫学的发展,SLE 不再是妊娠的禁忌证,但仍存在较大风险。妊娠后生理状况会出现一些变化,且妊娠可能会致SLE 病情加重以及SLE 对胎儿和母体也会带来不利影响。

        4. 1 系统性经斑狼疮对妊娠的影响

        国外曾有研究者对数百例妊娠并发SLE 的孕妇进行研究,早产、肾病、妊娠期高血压疾病及产后出血的发生率均高于正常孕妇; 新生儿窒息及低体重儿的发生率也高于对照组[27]。SLE 患者妊娠过程中流产、死胎的发生率明显上升,大约是正常妊娠的5 倍[28]。也有报道称妊娠期SLE 复发率高达50%以上,且孕妇的病死率高[29]。SLE 活动期受孕者病情恶化概率更高,可达10% ~ 73%[30],尤其是狼疮肾病。SLE 具有遗传易感性,据报道约有27%的SLE 孕妇所育新生儿患新生儿狼疮( neonatallupus erythematosus,NLE)[31]。

         4. 2 相关高龄妇女拟再次妊娠的管理建议

        目前对SLE 是否影响患者的生育能力尚无统一定论,张红卫等[32]学者认为SLE 并不影响生育能力,也有少数学者认为SLE 可影响患者的受孕能力,不孕率达12. 9% ~ 22. 8%[33]。尽管对SLE 患者允许妊娠的条件认识不一,难以制定统一标准,但归纳起来有以下几点可供参考: ① SLE 经正规治疗,病情缓解至少6 个月,泼尼松维持量≤10 mg /d;② 无SLE 引起的肾脏等重要内脏器官和中枢神经系统病变; ③ 妊娠前未使用免疫抑制药物或停用免疫抑制药物6 个月以上; ④ 无糖皮质激素所致的严重不良反应; ⑤ 伴有SLE 肾病者血肌酐值小于140umol /L,尿蛋白少于3 g /24 h,无高血压,可考虑妊娠。

         5 妊娠合并心脏病

         5. 1 妊娠合并心脏病是严重的产科合并症

        妊娠合并心脏病是严重的产科合并症,高居中国孕、产妇死亡原因的顺位第二,非直接产科死因中的第一位[34]。2006 年美国的研究显示[35],妊娠合并心脏病占所有妊娠的1% ~ 3%,病死率可高达15%,严重危害母婴健康[36],其所导致的心力衰竭和严重感染是心脏病孕产妇死亡的主要原因。可分为两大类,第一类为妊娠之前就存在的心脏病,以风湿性及先天性心脏病居多; 第二类是妊娠诱发的心脏病,如妊娠期高血压疾病性心脏病、围生期心脏病和各种心律失常等。心脏病患者一旦出现妊娠后心功能恶化者,流产、早产、死胎、胎儿生长受限的发病率明显增高,围产儿死亡率是正常妊娠的2 ~ 3 倍。Catov JM 等[37]对540 名孕妇进行回顾性研究发现,无任何妊娠并发症的经产妇冠心病的发生率是初产妇的1. 95 倍,有1 项以上妊娠并发症的经产妇冠心病的发病率是初产妇的2. 67 倍,怀孕5 次以上的经产妇的发病率则更高。妊娠合并心脏病是常见的一种高危妊娠,若出现心功能衰竭,将会危及母婴生命。

        5. 2 相关高龄妇女拟再次妊娠的管理建议

        5. 2. 1 先心病

        ① 左向右分流: 主要类型包括房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭,对于未行修补术且心功能大于II 级的孕产妇和已经出现产科并发症的心脏病孕产妇,绝大部分会选择提前分娩。② 右向左分流: 最常见类型有法洛四联症,包括主动脉骑跨,右心室增厚,室间隔缺损,肺动脉狭窄。未行手术矫治孕产妇耐受力差,自然流产率高达80%,因此不宜妊娠。艾森曼格综合征( Eisenmengersyndrome) 是左向右分流型先心病伴肺动脉高压,为发绀型心脏病,是妊娠禁忌证。③ 中重度肺动脉高压和主动脉瘤( 如马方综合征) 是妊娠禁忌证。

       5. 2. 2 风湿性心脏病

        二尖瓣狭窄或关闭不全,中重度狭窄即使无症状也应孕前手术纠正。主动脉狭窄或关闭不全,对于关闭不全者,妊娠外周阻力降低可以使主动脉返流减轻,一般可以耐受妊娠,若无其他产科手术指征,在严密监测下可以经阴道分娩。重度主动脉狭窄者,孕前应手术矫正[38]。

        5. 2. 3 妊娠期高血压疾病性心脏病

        如能诊断及时,治疗得当,多不遗留心脏器质性病变。

         5. 2. 4 围生期心脏病

        是一种罕见的、发生于既往无心血管系统疾病史,而在妊娠期的最后1 个月至产后6 个月以内出现不明原因的以左室收缩功能减退和充血性心力衰竭为主要表现的临床疾病[39],为妊娠禁忌证[40]。

        5. 2. 5 心率失常

        大多为功能性异常,无临床症状,不需要治疗,只要能监测孕产妇及胎儿宫内发育情况,一般都能安全度过妊娠期,但严重心律失常( 如二度II 型房室传导阻滞及以上、频发短阵室速) 是妊娠禁忌证。

        综上所述,生育二胎和高龄产妇在我国特有国情下,不久将会出现一个高峰,这给妇产科带来了新的思索,并提出了新的挑战,不仅医务人员需做好准备,而且产妇本身也要有正确的认识和评估,以迎接生育二胎小高潮的到来。

       【参考文献略】

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