妇产科

绝经相关激素治疗与女性心血管疾病防治进展

作者:张晶 刘梅林 单位:北京大学第一医院 来源:365医学网 日期:2018-05-16
导读

         绝经相关激素治疗(menopause related hormone therapy,MHT)缓解绝经相关症状(如潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍等)、泌尿生殖道萎缩相关症状及骨质疏松,是绝经期女性经常使用又颇具争议的治疗措施。

        绝经相关激素治疗(menopause related hormone therapy,MHT)缓解绝经相关症状(如潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍等)、泌尿生殖道萎缩相关症状及骨质疏松,是绝经期女性经常使用又颇具争议的治疗措施。

        临床研究进展:未证实MHT降低心血管疾病风险

        1、女性健康研究(Women’ Health Initiative, WHI)

        美国WHI [1]是一项大规模前瞻性随机双盲对照临床研究,主要涉及MHT的冠心病一级预防,入选年龄50-79岁(平均63岁),联合使用结合雌激素(CEE)0.625mg和醋酸甲羟孕酮(medroxy progesterone acetate, MPA)2.5mg/d或单独使用CEE 0.625mg与安慰剂对照,结果显示,雌孕激素治疗增加冠心病、卒中、静脉血栓的风险,研究因安全问题提前终止。

        2017 JAMA 发表的WHI后续研究[2]累积18年的随访显示,绝经后妇女使用激素治疗5-7年未增加或降低全因死亡、心血管或癌症死亡风险;对三个年龄组(50-59岁、60-69岁、70-79岁)分析显示,50-59岁女性在使用雌孕激素期间全因死亡的风险降低、而心血管死亡和肿瘤死亡的风险未降低,18年随访期死亡率均未降低;60-69岁及70-79岁组激素治疗期和18年随访期的全因死亡、心血管死亡和肿瘤死亡风险均未降低。在激素治疗期和18年随访期,不同年龄组间心血管死亡率的变化均无统计学意义。研究者提出“尽管这项研究支持存在中重度症状且无禁忌症的绝经早期女性使用MHT,但MHT长期治疗的获益是否超过潜在风险仍不清楚,不支持MHT用于减少慢性疾病或降低死亡率。应充分考虑中年女性血管舒缩症状所导致的健康和生活质量的损害、睡眠障碍、工作效率降低及医疗保健支出增加,决定是否选用雌激素治疗”。

        2、丹麦骨质疏松症预防研究(DOPS)

        2012年对停经3-24个月的健康女性进行激素补充治疗的DOPS研究[3]显示,MHT治疗使心肌梗死和心力衰竭的风险降低、未增加静脉血栓栓塞和卒中风险。但需注意:①这是一项非盲、无安慰剂对照的开放标签试验;证据级别不如WHI及HERS研究;②在10年的治疗期间,试验组和对照组发生主要终点(包括全因死亡和因心力衰竭、心肌梗死住院)人数分别为16人和33人,P=0.015,有统计学意义;但该研究事件数较少,试验组和对照组心力衰竭发生人数分别为1人和7人,心肌梗死发生人数分别为1人和4人,卒中发生人数分别为11人和14人,静脉血栓栓塞分别为2人和1人,亚组比较P值均无统计学意义。

        3、心脏与雌/孕激素替代治疗研究(HERS)

        HERS-I研究[4]显示,在治疗第一年雌孕激素替代组主要心血管事件(非致死性心肌梗死+心血管病死亡)发生率明显高于安慰剂组,此后两组间相对危险度呈下降趋势,在治疗的第3-5年,激素补充治疗组心血管事件发生率低于安慰剂组,最终相互抵消。HERS-I研究提出“冠心病患者使用MHT早期对病情不利,后期可能有利”。 HERS-II[5]研究延长2.7年,雌孕激素替代组与安慰剂组比较,主要及次要终点事件无差异,未发现MHT的心血管保护作用。

        4、Cochrane 数据库

        Cochrane 数据库2017年[6]共入选22个随机对照试验(包含43637名妇女),对口服MHT(雌激素,伴或不伴有孕激素)与安慰剂或未服用药物进行比较,分析围绝经期和绝经后女性使用MHT一年以上对死亡率、心血管疾病、癌症、胆囊疾病、骨折和认知的影响,与安慰剂比较,联合使用雌孕激素增加冠脉事件(心肌梗死或心源性死亡)(RR 1.89, 95% CI 1.15-3.10)、卒中(RR 146, 95% CI 1.02-2.09)、静脉血栓栓塞(深静脉血栓或肺栓塞)(RR 4.28, 95% CI 2.49-7.34)风险;单独使用雌激素不增加冠脉事件(心肌梗死或心源性死亡)(RR 0.94, 95% CI 0.78-1.13),增加卒中(RR 1.33,95% CI 1.06-1.67)和静脉血栓栓塞(深静脉血栓或肺栓塞)(RR 2.22, 95% CI 1.12-4.39)风险。因缺乏获益证据,不推荐MHT用于心血管疾病的一级预防和二级预防。

        国际指南推荐或相关建议:未推荐MHT用于心血管病预防

        2016国际绝经协会(IMS) 女性中年健康及绝经激素治疗推荐 [7]:<60岁、近期绝经且无心血管疾病的女性患者,单独使用雌激素可减少冠心病和全因死亡率。未推荐<60岁、近期绝经且无心血管疾病的女性患者使用MHT预防冠心病,强调不推荐60岁以上女性使用MHT预防冠心病。

        2017美国临床内分泌医师学会(AACE)联合美国内分泌学院(ACE)绝经立场声明[8] :建议有症状的绝经后女性若使用MHT需考虑冠心病的所有危险因素以及年龄、停经时间,绝经后年轻女性使用MHT需评估冠心病的危险因素。经皮雌激素制剂减少血栓风险,可能降低卒中、冠心病风险。

        2017北美绝经协会(NAMS)激素治疗立场声明[9]: MHT可降低冠心病和全因死亡率,但增加深静脉血栓、卒中或乳腺癌风险;推荐“用于年龄小于60岁或绝经10年内且无基础疾病”的女性治疗绝经相关血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩相关症状和低骨量及骨质疏松症。与绝经早期的女性相比,年龄>60岁和/或绝经超过10年的女性使用MHT增加冠心病、深静脉血栓和卒中的绝对风险,不推荐MHT用于心脏保护的一级预防和二级预防。

        2017年12月美国预防服务工作组(USPSTF) [10] 的MHT声明:强调对雌孕激素或单纯雌激素对绝经后女性慢性疾病的18个临床试验(中高质量)比较分析显示,联合使用雌孕激素治疗增加浸润性乳腺癌、静脉血栓栓塞风险(中度危害)和冠心病风险(低中度危害),增加卒中、痴呆、胆囊疾病和尿失禁风险(中度危害);单纯雌激素治疗增加卒中、痴呆、胆囊疾病、尿失禁和静脉血栓栓塞风险(中度危害);不推荐MHT用于绝经后女性慢性疾病的一级预防。

        综上,MHT预防绝经期女性心血管疾病缺乏大规模临床试验获益的证据支持。因此,绝经期女性如无绝经相关症状,不推荐单纯为预防心血管疾病使用MHT。

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