妇产科

一文读懂:妊娠期是否应停用抗精神病药?

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-03-23
导读

         对于女性精神障碍患者而言,妊娠期及产后6个月常常面临着是否停药的重大抉择,尤其是长期使用第二代抗精神病药(SGAs)治疗精神分裂症或双相障碍时。主流指南共识一般建议,针对此种情况须充分“权衡利弊”,但往往缺少具体分析。

        对于女性精神障碍患者而言,妊娠期及产后6个月常常面临着是否停药的重大抉择,尤其是长期使用第二代抗精神病药(SGAs)治疗精神分裂症或双相障碍时。主流指南共识一般建议,针对此种情况须充分“权衡利弊”,但往往缺少具体分析。

        一项3月14日在线发表于J Clin Psychiatry(影响因子 5.408)的综述中,来自意大利的一组研究者通过回顾相关文献,分析归纳了精神分裂症/双相障碍自身与SGAs治疗对于母亲及其后代的种种影响。以下为主要内容:

疾病自身的风险

复发:停药后风险很高

        现有数据显示,至少50%的妊娠期双相障碍患者在中断治疗后出现症状,复发风险为非妊娠患者的2倍,病情平稳至复发的间隔也更短。以锂盐为例,52%的妊娠期患者在停用锂盐后复发;妊娠期

        “侥幸”未复发的患者中,70%在产后复发。另一项回顾性队列研究显示,妊娠期停药复发的比例为71%,主要为抑郁及混合发作(74%),47%的患者于孕早期(最初三个月)即复发。

        精神分裂症情况与之类似:停用经典抗精神病药后,患者在3个月内复发的风险高达对照的13倍。针对SGAs的证据尚有限;现有证据显示,停用SGAs后的复发风险同样显著升高。如有个案报告显示,一名妊娠期女性在孕20周停用奥氮平,孕36周即因精神病发作入院。此类情况在临床中并不鲜见。

        基于现有信心,美国妇产科学会明确建议:由于停药可能导致精神病复发,故不要在妊娠期停用抗精神病药。

产科并发症:疾病自身即可升高风险

        双相障碍自身即可轻度升高孕产并发症的风险,包括早产(<37周)、新生儿低体重(<2,500g)、前置胎盘、产前出血、妊娠期糖尿病、慢性高血压、先兆子痫等。此外,无论双相障碍患者是否接受了治疗,早产的风险均较对照升高:两项研究中,早产等孕产期临床状况风险的升高具有统计学意义,调整比值比(aOR)在1.29-1.95之间。

        研究显示,双相障碍女性的子女存在先天性畸形的风险更高(aOR=1.68)。值得注意的是,若母亲的双相障碍得到治疗,子女发生畸形的风险则与母亲未罹患双相障碍者相仿。

        精神分裂症存在类似情况:患者出现新生儿低体重(OR=3.6)、早产(aOR=1.75)的风险均显著高于未患病者,而母亲发生血栓栓塞性疾病、妊娠期高血压的风险同样高于对照。

新生儿:现有证据不一致

        针对双相障碍及精神分裂症患者发生死胎(孕龄>28周后死亡)、新生儿死亡(出生后28天死亡)及婴儿死亡(出生后1年内死亡)的证据存在冲突。精神分裂症患者生育智力残疾后代的风险显著高于对照(OR=3.2),但癫痫及惊厥的风险并不升高。

SGAs治疗的风险

致畸性:现有证据提示安全性良好

麻省总医院(MGH)开展的登记项目

        既往已有多项研究针对SGAs的致畸性进行了探讨,结果总体为阴性,即相比于未用药,SGAs并不升高患者后代的畸形风险。如McKenna及其同事评估了151名妊娠期使用SGAs的女性(奥氮平60名,利培酮49名,喹硫平36名,氯氮平6名),其后代发生重大畸形的风险并不高于匹配对照。瑞典一项研究中,使用第一代抗精神病药(FGAs)者的子女发生重大畸形的风险升高,但SGAs无此现象。结果同样为阴性。具体药物方面:

        ▲既往曾有研究将氯氮平与后代畸形联系在一起,但证据几乎全部来自低质量研究。

        ▲ 相比于其他抗精神病药,奥氮平穿越胎盘的剂量最高;即便如此,目前尚未发现奥氮平导致重大先天性畸形的证据。大规模回顾性研究显示,使用奥氮平者的子女发生先天性畸形的风险与一般人群相当(4.4% vs.3%–5%)。

        ▲ 与奥氮平形成鲜明对比的是,喹硫平穿越胎盘的剂量最低;然而,目前同样未发现喹硫平升高重大先天性畸形风险的证据。

        ▲ 针对713次妊娠的前瞻性及回顾性研究显示,利培酮并不升高后代畸形的风险;一例个案报告中,妊娠期使用利培酮长效针剂未对胎儿及后代造成不良后果。作为利培酮的活性代谢产物,帕利哌酮的证据尚有限。

        ▲ 针对87名用药患者及172名对照的研究显示,阿立哌唑并不升高畸形风险。尚无针对其他SGAs(如氨磺必利、舍吲哚、佐替平、鲁拉西酮、阿塞那平)的报告。

产科并发症:可能升高,需加以关注

        证据显示,SGAs可升高产科并发症的总体风险。一项针对151名妊娠期女性的队列研究显示,使用SGAs(奥氮平、喹硫平、利培酮及氯氮平)者流产的比例高达24%,包括自发性流产及主观出于医疗考虑的流产。一项综述提示,奥氮平和喹硫平在SGAs中引发死胎或流产的风险最低;然而,上述两种药物同时是引发妊娠期糖尿病风险最高的药物,可进一步升高其他孕产期并发症风险。

        一般认为,此阶段奥氮平、喹硫平及利培酮似乎优于利培酮、阿立哌唑及氨磺必利。针对其他产科并发症的证据尚不明确。

        新生儿停药综合征方面,SGAs的发生率为15%;鉴于多药联用的情况相当普遍,故难以厘清SGAs的独立影响。美国FDA已发布安全警告,就新生儿异常肌肉运动及停药综合征的风险进行了提示。

对婴幼儿发育的影响:现有证据提示安全

        Peng等使用BSID-III评估了76名宫内曾暴露于SGAs的2月大婴儿的发育情况,并将其与未暴露同龄儿进行了比较。结果显示,前者在认知、运动、社交/情绪功能及适应行为方面存在短期的发育延迟。近年来的一项前瞻性病例对照研究中,暴露于氯氮平相比于暴露于其他SGAs的婴儿在发育方面无显著差异。

        然而,6及12个月大时,暴露及非暴露组婴儿在上述方面即无显著差异。此时,不同抗精神病药对发育的影响同样无显著差异。

结论

        基于上述文献回顾,我们可以得到一些初步结论:

        1. 若不加以治疗,双相障碍及精神分裂症患者在妊娠期及产后的复发风险很高。

        2. 精神分裂症可同时升高母亲与后代的产科并发症风险,而双相障碍也可显著升高后代相关的产科并发症风险。针对药物治疗效应的证据并不一致,但有研究显示,相比于未经治疗者,接受治疗者的产科并发症风险更低。

        3. 精神分裂症(而非双相障碍)可能导致最差的产科转归,但这一结论来自没有提供妊娠期药物暴露数据的研究。

        4. 无论是作为整体还是单独分析,SGAs均不升高胎儿发生缺陷的风险;就发育而言,有关SGAs的现有数据也较为乐观。

        现有证据显示,对于使用非典型抗精神病药的双相障碍及精神分裂症患者而言,妊娠期内维持药物治疗仍是相对明智而有利的选择,但须采用最低有效剂量,同时须考虑到妊娠相关的生理变化因素。

        文献索引:Tosato S. et al. A Systematized Review of Atypical Antipsychotics in Pregnant Women: Balancing Between Risks of Untreated Illness and Risks of Drug-Related Adverse Effects. J Clin Psychiatry. 2017 Mar 14. doi: 10.4088/JCP.15r10483. [Epub ahead of print]

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